हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया और प्रोलैक्टिनोमा

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया क्या है?¹

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया को रक्त में प्रोलैक्टिन के उच्च स्तर के रूप में परिभाषित किया जाता है। ध्यान दें कि गर्भावस्था और स्तनपान के दौरान प्रोलैक्टिन स्तर सामान्य रूप से उच्च होते हैं, और गंभीर तनाव में भी।.

Prolactinomas are benign, prolactin-producing tumours of the pituitary gland.

Prolactin is produced in the lactotroph cells of the anterior pituitary gland, under inhibitory control by dopamine. Prolactin production can be stimulated by various factors: dopamine receptor antagonists, thyrotropin-releasing hormone (TRH), vasoactive intestinal peptide (VIP) or epidermal growth factor, and by suckling an infant.²

प्रोलैक्टिन पिट्यूटरी ग्रंथि के बाहर भी उत्पन्न होता है (अतिरिक्त-पिट्यूटरी प्रोलैक्टिन), जिसमें बालों के रोम, वसा ऊतक और प्रतिरक्षा कोशिकाएं शामिल हैं।.

उच्च प्रोलैक्टिन के प्रभाव

• In women, hyperprolactinaemia inhibits gonadotrophin secretion (follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinising hormone (LH)), leading to menstrual dysfunction. It also may cause गलेक्टोरिया.

• In men, hyperprolactinaemia has a direct, reversible effect on the hypothalamus, causing secondary hypogonadism which results in reduced libido and स्तंभन दोष.

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया के कारण (एटियोलॉजी)^{1 3 4 5 6}

Common causes are prolactinomas, हाइपोथायरायडिज्म, और दवा-प्रेरित (जैसे, एंटीसाइकोटिक्स)।.

High levels of prolactin may be caused directly by a prolactin-secreting पिट्यूटरी ट्यूमर; या अप्रत्यक्ष रूप से एक गैर-स्रावित पिट्यूटरी ट्यूमर द्वारा जो डोपामाइन (जो प्रोलैक्टिन रिलीज को रोकता है) को सामान्य प्रोलैक्टिन-उत्पादक कोशिकाओं तक पहुंचने से रोकता है।.

'फिजियोलॉजिकल' कारण

• गर्भावस्था।.

• प्रसवोत्तर काल।.

• स्तन उत्तेजना।.

• तनाव - शारीरिक (अत्यधिक व्यायाम सहित) या मानसिक - जिसमें शिरा-छेदन शामिल है।.

• Macroprolactinaemia:
  

  • यह उच्च आणविक द्रव्यमान वाले प्रोलैक्टिन को संदर्भित करता है, जो मुख्य रूप से इम्युनोग्लोबुलिन्स के साथ मोनोमेरिक प्रोलैक्टिन के जटिल होते हैं (प्रोलैक्टिन ऑटोएंटीबॉडी जटिल)।.

  • इन बड़े अणुओं की जैविक सक्रियता कम होती है और इनकी निकासी दर इम्युनोग्लोबुलिन्स के समान लंबी होती है।.

  • उपयोग किए गए इम्यूनोअसे पर निर्भर करते हुए, मैक्रोप्रोलैक्टिनेमिया प्रयोगशाला में दर्ज हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया के 25% के लिए जिम्मेदार हो सकता है।.

  • हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया वाले बिना लक्षण वाले रोगी में इस कारण पर विचार करें और प्रयोगशाला स्टाफ से परामर्श करें (नीचे 'जांच' देखें)।.

इंट्राक्रैनियल कारण

• पिट्यूटरी ट्यूमर:
  

  • प्रोलैक्टिन के असामान्य रूप से उच्च स्तर का कारण प्रोलैक्टिन-स्रावित पिट्यूटरी ट्यूमर या एक गैर-स्रावित पिट्यूटरी ट्यूमर हो सकता है जो डोपामाइन (प्रोलैक्टिन रिलीज-निरोधक हार्मोन) को सामान्य प्रोलैक्टिन-उत्पादक कोशिकाओं तक पहुंचने से रोकता है।.

  • Prolactinomas:
    

    • माइक्रोप्रोलैक्टिनोमास (सबसे आम, लगभग 90%)।.

    • मैक्रोप्रोलैक्टिनोमास (>10 मिमी आकार - लगभग 10%).

    • Pituitary or hypothalamic tumour compressing the pituitary stalk - eg, क्रेनियोफैरिंजियोमा.

    • Prolactinomas occur in about 20% of patients with मल्टीपल एंडोक्राइन नियोप्लासिया टाइप 1 (MEN1).

• सिर की चोट (उदाहरण के लिए, पिट्यूटरी स्टॉक के विघटन के कारण)।.

• मस्तिष्क सर्जरी और रेडियोथेरेपी।.

• पोस्ट-इक्टल - दौरे के कुछ घंटों के भीतर।.

अंतःस्रावी और चयापचय कारण

• हाइपोथायरायडिज्म (टीआरएच के बढ़े हुए संश्लेषण के कारण)।.

• कुशिंग सिंड्रोम.

• यकृत सिरोसिस.

• पॉलीसिस्टिक ओवरी सिंड्रोम.

• सीलिएक रोग (possibly).⁷

दवाएं

• डोपामाइन रिसेप्टर एंटागोनिस्ट - जैसे, डोमपेरिडोन, मेटोक्लोप्रामाइड, न्यूरोलेप्टिक्स/एंटी-साइकोटिक्स:

  • 40-90% मरीज जो सामान्य एंटीसाइकोटिक्स ले रहे हैं - जैसे, फेनोथियाजिन्स या ब्यूटिरोफेनोन्स।.

  • रिसपेरीडोन लेने वाले 50-100% मरीज।.

• डोपामाइन-घटाने वाले एजेंट - जैसे, मेथिलडोपा।.

• एंटीडिप्रेसेंट्स - जैसे, ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, मोनोअमाइन-ऑक्सीडेज़ इनहिबिटर्स, सेरोटोनिन रीअपटेक इनहिबिटर्स।.

• वेरापामिल (8.5% रोगियों को प्रभावित करता है)।.

• अफीम आधारित दवाएं।.

• प्रोटीज़ इनहिबिटर्स।.

• बेज़ाफ़िब्रेट।.

• ओमेप्राज़ोल।.

• H₂-रिसेप्टर प्रतिपक्षी।.

• एस्ट्रोजेन, एंटी-एंड्रोजेन।.

• साइप्रोहेप्टाडाइन।.

• कोकीन।.

अन्य कारण

• छाती की दीवार की सर्जरी या आघात।.

• सारकॉइडोसिस.

• लैंगरहैंस सेल हिस्टियोसाइटोसिस.

• अज्ञातहेतुक - बहिष्करण का निदान।.

प्रोलैक्टिनोमा वर्गीकरण³

• Microadenomas: <10 mm.

• मैक्रोएडेनोमास: >10 मिमी।.

• विशाल पिट्यूटरी एडेनोमा: >40 मिमी।.

• घातक प्रोलैक्टिनोमा (बहुत दुर्लभ)।.

Some pituitary tumours may occur as part of a clinical syndrome. In मल्टीपल एंडोक्राइन नियोप्लासिया टाइप 1 (MEN1), an autosomal-dominant genetic disorder, pituitary adenomas (most often prolactinomas) occur in association with parathyroid ट्यूमर और अग्न्याशय के आइसलेट सेल ट्यूमर.

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया महामारी विज्ञान

प्रचलन

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया एक अपेक्षाकृत सामान्य समस्या है और यह बढ़ती हुई प्रतीत होती है। एक यूके अध्ययन में हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया की प्रचलनता 0.23% थी।.⁸ The rising prevalence is thought to be due to a combination of an increase in testing and an increase in drug-related causes.

उसी अध्ययन में हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया का कारण था:

• पिट्यूटरी विकार 45.9%।.

• दवा-प्रेरित 45.9%।.

• मैक्रोप्रोलैक्टिन 7.5%.

• हाइपोथायरायडिज्म 6.1%।.

• इडियोपैथिक 15.0%।.

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया की कुल घटना महिलाओं में पुरुषों की तुलना में 3.5 गुना अधिक थी और सबसे अधिक दरें 25-44 वर्ष की आयु की महिलाओं में थीं।.

प्रोलैक्टिनोमा²

• प्रोलैक्टिनोमा सबसे आम हार्मोन-स्रावित पिट्यूटरी ट्यूमर होते हैं: सभी पिट्यूटरी ट्यूमर में से 40% प्रोलैक्टिनोमा होते हैं।.

• प्रचलन को विभिन्न रूप से 100,000 की जनसंख्या पर 6-50 के बीच बताया गया है।.⁴

• A possible explanation for the higher incidence of prolactinomas in premenopausal women is higher rates of diagnosis, as in this group there will be more obvious symptoms (oligomenorrhoea or बांझपन).³

• विशाल प्रोलैक्टिनोमा दुर्लभ होते हैं (सभी प्रोलैक्टिनोमा का 2-3%) लेकिन पुरुषों में महिलाओं की तुलना में 9 गुना अधिक सामान्य होते हैं।.⁹

• प्रोलैक्टिनोमा बच्चों में बहुत दुर्लभ होते हैं, जो सभी इंट्राक्रैनियल ट्यूमर का 2% होते हैं।.¹⁰

जोखिम कारक

गर्भावस्था में ट्यूमर के बढ़ने का महत्वपूर्ण जोखिम होता है, विशेष रूप से मैक्रोएडेनोमा के साथ।.

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया के लक्षण^{1 3 4}

प्रोलैक्टिन-स्रावित ट्यूमर का व्यवहार उनके प्रस्तुति के समय आकार द्वारा निर्धारित होता है; माइक्रोप्रोलैक्टिनोमा शायद ही कभी बढ़कर मैक्रोप्रोलैक्टिनोमा बनते हैं। अंतःस्रावी लक्षण और संकेत:

• Women:
  

  • Common symptoms of are अमेनोरिया, अल्प मासिक धर्म, अंडोत्सर्गहीन चक्र और गैलेक्टोरिया।.

  • They may also have बांझपन, अधिक बाल उगना और घटी हुई कामेच्छा.

• Men:
  

  • उच्च प्रोलैक्टिन स्तरों के हार्मोनल प्रभाव सूक्ष्म होते हैं और धीरे-धीरे विकसित होते हैं।.

  • Endocrine symptoms are reduced libido and स्तंभन दोष, reduced beard growth, गाइनेकोमास्टिया and galactorrhoea and azoospermia.

  • Presentation is often late, and ऑस्टियोपोरोसिस and atherosclerosis, as an indirect result of hypogonadism, may already be present at diagnosis.

• बच्चे:¹⁰
  

  • विकास में असफलता और विलंबित यौवनारंभ are possible presentations in children.

  • (NB: सामान्य किशोर लड़कों में से 60% में यौवन के दौरान गाइनेकोमास्टिया विकसित होता है)।.

ट्यूमर के आकार के कारण लक्षण (आमतौर पर मैक्रोप्रोलैक्टिनोमास):

• सिरदर्द.

• दृष्टि में गड़बड़ी (classically, a bitemporal hemianopia (lateral visual fields) or upper temporal quadrantanopia).

• कपाल तंत्रिका पक्षाघात.

• Symptoms and signs of हाइपोपीट्यूटेरिज्म.

• Rarely, cerebrospinal fluid (CSF) leak or secondary मेनिन्जाइटिस.

जांच^{3 4 11}

प्रारंभिक जांच

• TFTs.

• गर्भावस्था को बाहर करें।.

• Basal serum prolactin:
  

  • प्रारंभिक परीक्षण दिन के किसी भी समय लिया जा सकता है, लेकिन परीक्षण में अत्यधिक वेनपंक्चर तनाव से बचना चाहिए।.

  • यदि प्रोलैक्टिन हल्का बढ़ा हुआ है (जैसे, 400-1000 mU/L, सामान्य सीमा <400 mU/L), तो इसे रेफरल से पहले दोहराया जाना चाहिए।.

  • डायनामिक प्रोलैक्टिन उत्तेजना परीक्षण, जैसे कि टीआरएच परीक्षण, आवश्यक नहीं हैं। सीरम प्रोलैक्टिन का मापन तीन अलग-अलग अवसरों पर (उठने के कम से कम दो घंटे बाद और जब रोगी आराम कर चुका हो) पर्याप्त है।.

  • प्रोलैक्टिन स्तर >5000 mU/L आमतौर पर एक वास्तविक प्रोलैक्टिनोमा का संकेत देता है।.

आगे की जांच

• दृष्टि क्षेत्र परीक्षण.

• पिट्यूटरी इमेजिंग (अधिमानतः एमआरआई)।.

• पिट्यूटरी कार्य का मूल्यांकन.

नैदानिक कठिनाइयाँ

• मैक्रोप्रोलैक्टिनेमिया (ऊपर 'एटियोलॉजी' देखें) - यदि कोई लक्षण नहीं हैं (जैसे, सामान्य मासिक धर्म चक्र) और प्रोलैक्टिन स्तर उच्च है, तो इसे संदेह करें। सीरम नमूने को पॉलीएथिलीन ग्लिसरॉल (PEG) के साथ उपचारित किया जाना चाहिए ताकि मैक्रोप्रोलैक्टिन को बाहर निकाला जा सके और मुक्त प्रोलैक्टिन की सांद्रता का मूल्यांकन किया जा सके।.

• प्रोलैक्टिन के लिए परीक्षण में 'उच्च-खुराक हुक प्रभाव' होता है - परीक्षण के व्यवहार के कारण प्रोलैक्टिन का परिणाम गलत तरीके से कम हो सकता है। इसलिए, यदि बड़े ट्यूमर के साथ अपेक्षाकृत कम प्रोलैक्टिन स्तर पाए जाते हैं, तो प्रयोगशाला को इस प्रभाव को बाहर करने के लिए सीरम के क्रमिक पतला करने का प्रदर्शन करना चाहिए।.

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया का उपचार और प्रबंधन^{1 3 5}

सामान्य

यदि संभव हो तो मूल कारण का उपचार करें।.

उपचार के लक्ष्य हैं:

• लक्षणों को कम करें (यदि मौजूद हों)।.

• Prevent complications:
  

  • Prevent ऑस्टियोपोरोसिस (due to hypogonadism).

  • For macroprolactinomas, shrink the tumour in order to reduce pressure effects - eg, दृष्टि हानि।.

• प्रजनन क्षमता और यौन कार्य को पुनः स्थापित करें।.

प्रोलैक्टिनोमा का प्रबंधन^{12 13}

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया +/- एक प्रोलैक्टिनोमा वाले बिना लक्षण वाले मरीजों के लिए उपचार की कोई पूर्ण आवश्यकता नहीं होती है; 90-95% प्रोलैक्टिनोमा कभी आकार में नहीं बढ़ते हैं। उपचार के संकेत हैं:

• ट्यूमर के आकार के प्रतिकूल प्रभाव।.

• हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया के प्रतिकूल प्रभाव।.

Treat with dopamine agonists: कैबर्गोलिन, bromocriptine या क्विनागोलाइड. (पर्गोलाइड is not licensed for treating hyperprolactinaemia in the UK.)

• ये प्रोलैक्टिन स्तर को कम करते हैं, जिससे एस्ट्रोजन स्तर सामान्य हो जाते हैं।.

• वे अधिकांश रोगियों में ट्यूमर के सिकुड़ने का कारण बनते हैं।.

• वे अधिकांश रोगियों में अत्यधिक प्रभावी हैं।.

• उन्हें दीर्घकालिक आधार पर जारी रखने की आवश्यकता हो सकती है, हालांकि तीन साल के बाद उपचार को बंद करने का प्रयास किया जा सकता है, लेकिन अनुवर्ती कार्रवाई आवश्यक है।.

• कैबर्गोलिन को ब्रोमोक्रिप्टिन की तुलना में अधिक प्रभावी दिखाया गया है और, क्योंकि इसकी आधी उम्र बहुत लंबी होती है, इसे केवल सप्ताह में एक या दो बार लेने की आवश्यकता होती है।.

NB: डोपामाइन एगोनिस्ट्स (DAs) के साथ, सावधानियाँ हैं:¹⁴

• उपचार शुरू करने से पहले हृदय वाल्व फाइब्रोसिस और फेफड़ों की फाइब्रोसिस को बाहर करें, फिर हृदय/रेट्रोपेरिटोनियल/फेफड़ों की फाइब्रोसिस की निगरानी करें (विवरण के लिए ब्रिटिश नेशनल फॉर्मुलरी देखें)। हालांकि, यह माना जाता है कि इस संकेत के लिए डीए का उपयोग करने पर जोखिम कम होता है, क्योंकि पार्किंसन की बीमारी की तुलना में इसमें शामिल खुराक बहुत कम होती है।.¹²

• सावधान रहें कि अत्यधिक या अचानक नींद आना एक संभावित दुष्प्रभाव है, जैसे कि आवेग नियंत्रण विकार, जिसमें रोगात्मक जुआ और अत्यधिक भोजन करना शामिल है।.

• उपचार शुरू करते समय निम्न रक्तचाप प्रतिक्रियाएँ हो सकती हैं।.

यदि डीए अप्रभावी हैं, तो आगे का उपचार निम्नलिखित द्वारा किया जाता है:

• सर्जरी - ट्यूमर के आकार को कम करने के लिए।.

• रेडियोथेरेपी - महत्वपूर्ण प्रतिकूल प्रभावों और प्रभावशीलता की कमी के कारण शायद ही कभी उपयोग की जाती है।.

• Women with hypogonadism and microprolactinomas who do not wish to become pregnant may be treated for their hypogonadism with एस्ट्रोजन युक्त गर्भनिरोधक, जब तक उनके प्रोलैक्टिन स्तर (वार्षिक रूप से जांचे गए) में काफी वृद्धि नहीं होती है और ट्यूमर के बढ़ने का कोई सबूत नहीं है।.

गर्भावस्था के दौरान

• There is a small risk of tumour enlargement, particularly with macroadenomas (one third will enlarge). यदि सिरदर्द या दृष्टि में गड़बड़ी हो तो तुरंत संदर्भित करें.

• रोगियों को एक एंडोक्रिनोलॉजिस्ट के अधीन होना चाहिए (आदर्श रूप से गर्भाधान पूर्व परामर्श के लिए भी)।.

• व्यक्तिगत स्थिति के आधार पर, प्रबंधन हो सकता है:

  • गर्भावस्था की अवधि और स्तनपान के दौरान डीए को छोड़ना।.

  • यदि उपचार की आवश्यकता हो, तो गर्भावस्था के दौरान ब्रोमोक्रिप्टिन और कैबर्गोलिन सुरक्षित प्रतीत होते हैं - इस स्थिति में ब्रोमोक्रिप्टिन सबसे अधिक 'परीक्षित और परीक्षणित' है।.

दवा-प्रेरित हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया

इसका उपचार दवा को बंद करके (यदि संभव हो), एस्ट्रोजन/टेस्टोस्टेरोन प्रतिस्थापन के साथ, या डीए के सावधानीपूर्वक परीक्षण के साथ किया जा सकता है।.¹⁵

मैक्रोप्रोलैक्टिनेमिया

यह स्थिति आमतौर पर किसी उपचार की आवश्यकता नहीं होती है और सामान्यतः बांझपन का कारण नहीं बनती है।.²

अच्छे अभ्यास बिंदु

• यदि दृष्टि बिगड़ती है तो तुरंत अस्पताल जाएं।.

• याद रखें कि सफल उपचार आमतौर पर प्रजनन क्षमता को बहाल करता है - इसलिए गर्भावस्था से बचने की इच्छा रखने वाले मरीजों को गर्भनिरोधक का उपयोग करना चाहिए।.

• स्तंभन क्रिया के बारे में पूछें। आश्वासन दें कि यह बीमारी का हिस्सा है और इसका इलाज किया जा सकता है।.

• ऑस्टियोपोरोसिस को रोकें।.

जटिलताएँ¹²

ये अंतर्निहित कारण, अंतःस्रावी कार्य और ट्यूमर के आकार (यदि पिट्यूटरी ट्यूमर के कारण) पर निर्भर करेंगे। संभावित जटिलताएँ हैं:

हाइपोगोनाडिज्म की जटिलताएँ

• ऑस्टियोपोरोसिस:

  • हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया वाली लगभग 25% महिलाओं में हड्डियों का नुकसान होता है और यह जरूरी नहीं कि प्रोलैक्टिन स्तर सामान्य होने पर सुधार हो।.⁴

  • प्रोलैक्टिनोमा वाले पुरुषों पर एक छोटे से पूर्वव्यापी अध्ययन ने दिखाया कि सर्जरी या चिकित्सा उपचार के बावजूद महत्वपूर्ण हड्डी का नुकसान होता है। लेखक सुझाव देते हैं कि प्रोलैक्टिनोमा, भले ही पर्याप्त रूप से इलाज किया गया हो, पुरुषों में ऑस्टियोपोरोसिस के जोखिम को लगभग 5 गुना बढ़ा देता है।.¹⁶

• प्रजनन क्षमता में कमी।.

• स्तंभन दोष, और बांझपन।.

ट्यूमर के आकार से संबंधित जटिलताएँ

• दृष्टि हानि।.

• सिरदर्द।.

• पिट्यूटरी एपोप्लेक्सी:¹²
  

  • यह न्यूरोलॉजिकल लक्षणों (सिरदर्द, दृष्टि संबंधी लक्षण, मानसिक स्थिति में परिवर्तन, मेनिन्ज़्म) और हार्मोनल विकार की अचानक शुरुआत है, जो पिट्यूटरी ग्रंथि के तीव्र रक्तस्राव या अवरोध के कारण होती है।.

  • यह असामान्य है।.

  • बड़े घावों में अधिक संभावना होती है।.

  • यदि चुनी गई चिकित्सा के रूप में उनके ट्यूमर का आकार पर्याप्त रूप से कम नहीं होता है, तो विशाल प्रोलैक्टिनोमा वाले रोगियों में विकसित हो सकता है।.

• सीएसएफ राइनोरिया may occur with rapid size reductions in large prolactinomas that are highly sensitive to DA therapy.

• बहुत कम ही, प्रोलैक्टिनोमा घातक हो सकते हैं।.

पूर्वानुमान¹²

यह अंतर्निहित कारण पर निर्भर करता है।.

In women microprolactinomas spontaneously resolve in around a third, especially after the menopause or pregnancy. Treatment should be discontinued intermittently to see if it is still needed. The treatment dose may be decreased slowly over time. It is reasonable to attempt DA withdrawal in all patients who have been treated for three years, if prolactin levels are normal and the tumour volume has markedly reduced.¹³

पाँच साल की पुनरावृत्ति दरें MRI पर दिखाई देने वाले एडेनोमा की उपस्थिति या अनुपस्थिति पर निर्भर करती हैं:

• मैक्रोप्रोलैक्टिनोमा:

  • दृश्यमान अवशेष के बिना 33%।.

  • दृश्यमान अवशेष 78% के साथ।.

• माइक्रोप्रोलैक्टिनोमा:

  • दृश्यमान अवशेष के बिना 26%।.

  • दृश्यमान अवशेष 42% के साथ।.

हाइपरप्रोलैक्टिनेमिया की पुनरावृत्ति और ट्यूमर के बढ़ने का पता लगाने के लिए अनुवर्ती आवश्यक है।.